Traitement médicamenteux dans l'eau : Stabilité de différentes molécules de médicaments

Les produits commerciaux destinés à traiter l'eau de boisson doivent répondre à des conditions de qualité, de sécurité et d'efficacité tout au long de leur durée de conservation, tant au niveau du stockage que de l'utilisation, où la stabilité est cruciale. Les essais de stabilité jouent un rôle fondamental dans le développement final d'un produit. Ces tests sont réalisés conformément aux normes de qualité de l'EMEA (Agence européenne des médicaments) et du CMV (Comité des médicaments à usage vétérinaire), sur la base d'une simulation des conditions réelles d'élevage.

Le produit commercial consiste en une combinaison de substance(s) active(s) et d'excipient(s).

• La substance active est le composé ayant une activité thérapeutique.
• L'excipient est le ou les ajouts qui transformeront la ou les substances actives en une combinaison adaptée à l'administration.

Sa stabilité dépend principalement de la compatibilité excipient-substance active : les excipients et certaines impuretés présentes peuvent déstabiliser les médicaments. La dégradation entraîne une instabilité, une perte d'activité du médicament, des modifications indésirables des performances (dissolution, biodisponibilité, etc.) et les produits de dégradation peuvent entraîner une toxicité.

À l'état "solide", des réactions chimiques se produisent en raison du faible rapport substance active/excipient, des modifications des particules (forme, taille, impuretés et défauts) et de l'effet de l'environnement (température, humidité relative, lumière et oxygène). En "solution", c'est la température, le pH, le rapport solvant/diluant, la lumière, l'oxygène et les co-solvants (sels tampons, antioxydants, agents chélateurs, etc.) qui sont responsables de la dégradation.

Tableau 1. Exemples de dégradation. Source : Crowley et Martini, 2001.

La stabilité des différents produits est vérifiée à l'aide de différents tests de stabilité.

1. Stabilité démontrée du produit commercial :

L'objectif des "tests de stabilité" est d'évaluer la qualité des substances ajoutées qui composent le produit commercial et de recommander des conditions de stockage et d'utilisation.

Une préparation est considérée comme stable si la substance active conserve son activité spécifiée depuis la date de fabrication jusqu'à l'administration finale à l'animal.

Le "stress test" permet de déterminer la stabilité intrinsèque de la molécule en identifiant les produits de dégradation par des procédures analytiques. Les "tests de stabilité à long terme" sont utilisés pour surveiller les caractéristiques physiques, chimiques et microbiologiques pendant la durée de conservation du produit dans le même emballage que celui dans lequel il est destiné à circuler sur le marché et les "tests de stabilité accélérés" sont conçus pour obtenir une augmentation du taux de dégradation chimique ou physique d'un produit dans des conditions extrêmes ou exagérées de son emballage d'origine.

Des systèmes de laboratoire ont été mis au point pour les études de dégradation des produits pharmaceutiques en simulant différentes conditions de terrain.

2. Essais de stabilité au stockage et au transport :

L'objectif est d'identifier les conditions environnementales qui assurent la stabilité du produit depuis sa fabrication jusqu'à son administration à l'animal, en tenant compte de la date de péremption basée sur : l'analyse, la température de stockage recommandée, l'exposition à des facteurs environnementaux (températures extrêmes, lumière, humidité, etc.) et d'autres restrictions spéciales qui doivent être mentionnées sur l'étiquette.

3. Essais de stabilité du produit dans des contenants fermés :

L'objectif est de conserver le produit commercial avec un faible pourcentage d'impuretés et des caractéristiques physico-chimiques et microbiologiques constantes. L'emballage doit protéger le produit afin d'éviter les réactions indésirables dues à des facteurs externes.

4. Essai de stabilité du produit en cours d'utilisation :

L'objectif est de vérifier combien de temps le produit reste stable après ouverture.

5. Tests de stabilité dans l'eau de boisson

Les différentes qualités d'eau que l'on peut trouver dans les exploitations agricoles rendent ce type d'analyse très important. Des variations physico-chimiques, microbiologiques et de pH peuvent se produire dans l'eau. La stabilité et la solubilité du produit doivent être testées dans tous les types d'eau et à toutes les températures, en simulant des situations réelles (voir chapitre 1). Des échantillons d'eau médicamenteuse sont analysés à différents intervalles de temps, en vérifiant la concentration de la substance active dans l'eau dure (pH 8-9) et l'eau douce (pH 5-7), et à différentes températures. La solubilité maximale du produit doit être déterminée lorsque la concentration est plusieurs fois supérieure à celle utilisée sur le terrain. La turbidité, en tant que réduction de la transparence due à la présence de particules en suspension, est mesurée et exprimée en UTN (unités de turbidité néphélométriques). La fraction insoluble peut être mesurée par filtration de la solution, séchage et poids final du résidu. Il faut également vérifier que la présence de chlore dans l'eau n'entraîne pas de phénomènes agissant négativement sur la stabilité de la molécule.

6. Tests de stabilité sur biofilm

Le biofilm est une communauté complexe de micro-organismes résistants aux antibiotiques, recouverts d'un polymère extracellulaire qui les aide à retenir la nourriture et à se protéger des agents toxiques. La présence de biofilm dans les canalisations d'eau est fréquente en raison d'une mauvaise application des méthodes d'assainissement et peut affecter la stabilité des médicaments. Les tests de stabilité peuvent être effectués en réalisant un antibiogramme de ces micro-organismes avec un échantillon du produit à utiliser et en observant le résultat : s'il y a une croissance microbienne massive, il n'y a pas d'inhibition, alors que si elle est affectée, sa stabilité sera compromise.

7. Essai de stabilité en stockage maximale de l'eau médicamentée :

Un stockage prolongé peut affecter la qualité du médicament (appétence et contamination). Cette période doit correspondre à la durée maximale pendant laquelle le concentré reste efficace et sûr (date de péremption). Les facteurs associés aux produits qui ne sont pas stables dans l'eau sont, entre autres, une mauvaise biodisponibilité, l'impossibilité d'optimiser les composants actifs sur la base de l'efficacité et de la sécurité, l'absence de réponse proportionnelle à la dose, des dosages sous-optimaux et une précipitation incontrôlable après l'administration. Les interactions entre les produits dissous dans l'eau doivent également être prises en compte. Le graphique montre comment le pH de l'eau change lorsque le florfénicol est mélangé à d'autres substances.